FDA批18年来首款阿兹海默症新药 专家告诉您谁适合用

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Aducanumab是美国食品药物管理局(FDA)自2003年以来首款获批用于治疗阿兹海默症(Alzheimer’s disease)的新药,但这款新药的上市之路一直饱受争议。然而,这款新药同时也使人们开始关注何谓“轻度认知障碍”(mild cognitive impairment)。认知障碍是指患者比预期的自然衰老更早出现记忆力、注意力、语言表达或各种认知行为上的变化。

一开始,FDA表明aducanumab适用于任何患有失智症(dementia)的人身上,但随后又将适用人群范围缩小,建议只让患有轻度认知障碍或早期阿茲海默症的人,即药物研发时所针对的人群服用这款新药。

这一修订引起了人们的各种疑虑。首先,轻度认知障碍的诊断标准是什么?Aducanumab是否适用于所有的轻度认知障碍患者?还是仅适用于部分的患者?此外,应该由谁来决定哪些患者有资格接受治疗,是失智症专科医生吗?还是普通科医生?

新药临床试验排除85岁以上人群和各种慢性疾病患者

Aducanumab之所以饱受争议,是因为它的有效性尚未获得证实,且费用颇高(估计每年需花费5万6000美金,这还不包括医学影像和每月输液的费用),潜在的副作用也很大(在参与该新药临床试验的患者中,41%的人出现脑水肿和脑出血的问题)。

不仅如此,一名FDA咨询委员会成员曾强烈反对批准aducanumab;美国国会也正在审查该药的批准过程;美国联邦医疗保险(Medicare) 也正在研究是否应该承保该药物;美国退伍军人事务部(VA)则已经决定不将这款新药纳入他们的药物清单中。

Aducanumab的临床试验排除了 85 岁以上的人群、服用抗凝血药者、中风者、心血管疾病患者、肾或肝功能受损者,等等。根据《美国医学会杂志》(JAMA)上的一份新研究报告,如果真的要排除上述人群,那85%的轻度认知障碍患者都没有资格服用这种药物。

美国密歇根大学医学、健康政策与管理教授肯尼斯·郎戈(Kenneth Langa)医生表示,鉴于上述种种因素,医生首先必须严谨地筛选出可能对aducanumab有反应的轻度认知障碍患者。

梅奥诊所阿茲海默症研究中心(Mayo Clinic ADRC)负责人罗纳德·彼得森(Ronald Petersen)医生说:“合适的患者最终真的会用这款新药吗?这是我们自aducanumab获批以来面对的最大问题之一。”

认识轻度认知障碍

以下是根据各项相关研究以及专家们的意见整理而成的信息,旨在让人们多加了解何谓轻度认知障碍。

症状难以察觉  患者看似正常仍可独立生活

轻度认知障碍通常指的是一个人处于正常认知和失智症之间的边界状态。但这么说却又可能会造成误会。尽管很多患有轻度认知障碍的人最终会患上失智症——通常是阿茲海默症——但也有许多人不会。

患者在认知上出现的症状通常是难以察觉的,例如记不起近期内发生的事或计划能力变差,但这些症状会持续出现,这也代表了患者的认知功能开始下降。另外,患者可能依然能够继续进行各种日常活动,例如工作或开车,并且看起来完全是个正常的人。按照疾病的定义,轻度认知障碍患者有能力独立进行各种日常活动。

美国神经病学学会(AAN)曾针对于2018年发表的数十项研究进行分析和回顾,他们发现,轻度认知障碍影响近7%的60至64岁人群、10%的70至74岁人群和25%的80至84岁人群。

阿茲海默症患者大脑结构(图:美国国家卫生院——国家老龄研究所)

与阿兹海默症有着相同的病理学

轻度认知障碍可能与阿茲海默症有着相同的生物学过程(β淀粉样蛋白和tau蛋白的积累以及大脑结构的变化)。根据2019年的一项研究,40%至60%的轻度认知障碍患者的脑部有着与阿茲海默症相关的病理学。

然而,认知障碍也可能由其他因素导致,包括小中风、管理不善的各种慢性疾病(例如糖尿病、忧郁症和睡眠呼吸中止症)、对药物的反应、甲状腺疾病以及未获诊治的听力损失。如果能够及时治疗这些疾病,患者的认知功能可能会恢复正常,或防止功能进一步下降。

4种亚型都可能进展为阿兹海默症

专家们在过去十年中已经识别出轻度认知障碍的4种亚型。每种亚型似乎都有可能进展成为阿茲海默症,且进展成阿茲海默症的风险都不同,但专家们尚未计算出精确的几率。

假设通过医学影像发现有记忆问题和多种疾病的人的大脑发生变化,那他们的认知障碍进展成阿茲海默症的风险很大。来自加拿大的神经病学专家霍华德·切特柯夫(Howard Chertkow)医生说:“假设在替患者检查生物标志物时发现淀粉样蛋白或tau蛋白或神经退化的迹象,那么我们基本上可以确定这名患者的大脑已经开始出现阿茲海默症的早期迹象,并且这个问题将继续进展。”

多次神经心理学测试助准确判断认知功能

通常,当一名长者告诉医生“我的记忆或思维功能有问题”时,就表示他的认知功能开始下降了。当长者主观表达或抱怨自己的认知出现问题后,简短的认知测试可以提供客观的证据。此外,医生也可以通过其他测试确定长者是否仍然有能力独立进行日常活动。

假设有着不确定性或需要更好地评估认知功能的损伤程度,患者可以选择进行更复杂的神经心理学测试。但是,加州大学旧金山分校药学院卫生服务研究及卫生经济学主任凯瑟琳·菲利普斯(Kathryn Phillips)说:“我们缺乏具有失智症专业知识的医生,包括神经科医生、老年科医生、老年精神科医生,只有他们有能力为患者进行全面的评估。”

详细的病史记录是最为重要的,包括记录患者的基线认知功能是否开始下降,并从中开始调查可能的因素,例如睡眠模式的改变、精神健康出现问题和控制不佳的慢性疾病。

芝加哥拉什大学拉什记忆诊所主任暨神经病学专家若依·阿娃妮塔基斯(Zoe Arvanitakis)医生说:“轻度认知障碍不易被察觉,因为人们的思维和记忆会随着时间的推移和年龄的增长而有所变化,其难处在于如何判断它是否会带来更糟糕的问题。”

患者应该进行多次的检测,以排除患者在进行检测时因为紧张、睡眠不足或心情不佳而影响检测结果的可能性。郎戈医生说:“多次的检测可以帮助我们更准确地判断哪些人的认知功能确实在下降,而哪些人并没有。”

(左到右)普通大脑、轻度认知障碍和 阿兹海默症 的大脑结构示意图。(图:NeurologyAdvisor)

情况或好转  患者最终不一定会有失智症

轻度认知障碍并不一定会进展为失智症,疾病进展通常也不会很快。但科学家们仍未完全掌握这方面的信息。不仅如此,患者是在专业失智症诊所或社区医疗诊所就诊,以及随访患者的时间长短,这些因素都会估计出不同的疾病进展时间。

专家们在回顾和分析41项研究后,发现每年在社区环境中接受治疗的患者中,有5%的患者的疾病会进展为失智症。对于那些在失智症诊所就诊的人——通常是症状更严重的患者——他们的疾病进展成失智症的几率为10%。美国神经病学学会的研究显示,有15%的轻度认知障碍患者在两年后患上了失智症。

实际上,并非所有的轻度认知障碍都会进展成失智症。其中,有14%至38%的患者在进一步测试后被发现具有正常的认知功能。另一部分的患者的认知功能则不会随着时间的推移而恶化。(这两种情况可能是因为潜在的风险因素,例如睡眠不足、控制不佳的糖尿病或甲状腺疾病已经获得改善或已解决。)还有另一部分的患者的认知功能会上下波动,时而变好时而变差,期间也有稳定的时期。

美国匹兹堡大学阿茲海默症研究中心主任奥斯卡·洛佩兹(Oscar Lopez)医生说:“我们需要持续随访这些病人长达10年后才能真正了解他们的情况。”

新药治疗该由专科医生监督护理

专家一致认为,只有与阿茲海默症相关的轻度认知障碍患者才应考虑使用aducanumab治疗。 切特柯夫医生说:“您应该问问您的医生‘我是否患有由阿茲海默症导致的轻度认知障碍?’。”

因为这款新药针对的是淀粉样蛋白,这是一种粘性蛋白质,是阿茲海默症的标志物。因此,患者应该先通过正子断层扫描(PET)或脊椎穿刺确认自己的大脑是否堆积着淀粉样蛋白。不过,淀粉样蛋白的存在也并不是决定性的因素,因为专家们发现,在认知正常的长者中,有三分之一的人的大脑中同样有淀粉样蛋白沉积物。

鉴于种种复杂性因素,梅奥诊所的彼得森医生说:“我认为,在类似的复杂药物刚刚开始面市时,其治疗过程应该由专家监督,至少早期时应该这样。”拉什大学的阿娃妮塔基斯医生也同意这说法,她说: “如果有人真的很有兴趣尝试这种药物,那我会建议患者在精神科医生或神经科医生或真正专门研究认知功能的专家的护理下接受这项药物治疗。”

凯泽健康新闻(Kaiser Health News)是美国一家全国性的新闻编辑室,专门制作关于健康和医学议题的深度新闻报道。

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